使用SMARTSKNIME和RDKit进行生物等位置换

如何解决使用SMARTSKNIME和RDKit进行生物等位置换

我正在尝试创建一个KNIME工作流程，该工作流程将接受化合物列表并进行生物等排代换（我们将在此处使用以下示例：羧酸酸自动变成四唑）。

注意：我使用以下工作流程作为灵感：RDKit-bioisosteres (myexperiment.org)。这使用文本文件作为SMARTS输入。 我似乎无法复制此处使用的SMARTS格式。

为此，我计划使用Rdkit One Component Reaction节点，该节点使用一组化合物作为输入进行反应，并使用SMARTS字符串定义反应。

我的问题是生成描述该反应的有效SMARTS字符串。

我想输入两个SDF文件（或另一种格式，未特别附在SDF上）：一个带有要替换的组（羧酸），另一个带有可能的生物立体异构替代物列表（ 四唑）。然后，我将在KNIME中将这两者结合在一起，并生成一个SMARTS字符串用于反应，然后将其用于 Rdkit单组分反应节点。

注意：输入的SDF文件具有用 连接点（例如* COOH为羧酸） 定义要替换的组的附加位置。我怀疑这是 原因是我遇到的许多问题。

到目前为止，我可以使用Indigo节点包中的Reaction Builder node轻松生成RXN格式的反应。但是，将这种反应转换为Rdkit One Component Reaction节点接受的SMARTS字符串已被证明是棘手的。

到目前为止，我已经尝试过：

1. 将RXN转换为SMARTS（Molecule Type Cast节点）：给出以下错误代码：scanner: BufferScanner::read() error

2. 将源和目标分子转换为SMARTS（节点）：给出以下错误代码：SMILES loader: unrecognised lowercase symbol: y

   • 在KNIME中将其显示为字符串表示未进行转换并且该字符串为SDF格式：*filename*.sdf 0 0 0 0 0 0 0 V3000M V30 BEGIN等。

3. 首先将源和目标分子转换为RDkit（RDkit from Molecule节点），然后从RDkit转换为SMARTS（RDkit to Molecule节点，SMARTS选项）。这将输出以下SMARTS字符串：

   • 羧酸：[#6](-[#8])=[#8]
   • 四唑：[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1

这与我设法获得的接近。然后，我可以使用>>与这两个smarts字符串之间的连接（输出：[#6](-[#8])=[#8]>>[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1）来创建SMARTS反应字符串，但这不能作为Rdkit One Component Reaction节点的输入。

KNIME控制台中的错误消息： 错误RDKit一成分反应0:40从SMARTS值创建反应失败：null WARN RDKit一种成分反应0:40无效反应SMARTS：缺失

请注意，最后一个选项（3.）生成的SMARTS字符串与myexperiments.org example（[*:1][C:2]([OH])=O>>[*:1][C:2]1=NNN=N1）中使用的字符串完全不同。通过这些转换，我似乎也丢失了附件点信息，这很可能在其余工作流程中引起问题。

因此，我正在寻找一种方法来在自己的一组取代基上生成myexperiments.org示例中使用的SMARTS字符串。显然，手动执行此操作不是一种选择。我还希望该工作流仅使用KNIME中可用的开源节点，而不使用专有节点（Schrodinger等）。

希望有人可以帮助我解决这个问题。如果您需要当前的工作流程，我很高兴在需要时将其与源文件一起上传。

在此先感谢您的帮助，

保持安全健康！

-安东尼

解决方法

您要描述的是模板生成，这是化学信息学中反应预测和/或反合成的长期工作领域。 我对KNIME并不是特别熟悉，尽管我对RDKit相当了解：您的最后一个选择（3）最接近我认为可用的工作流程。我这样做的方式：

1. 将SDF中的取代对分子加载到RDKit mol对象中。
2. 将这些RDKit mol对象导出为SMARTS字符串rdkit.Chem.MolToSmarts()。
3. 将这些字符串连接为before_substructure>>after_substructure形式以生成反应SMARTS字符串。
4. 将此SMARTS字符串加载到反应对象rxn = rdkit.Chem.AllChem.ReactionFromSmarts()
5. 使用rxn.RunReactants() method来生成生物等位取代的产品。

不幸的是，您为RDKit“一个组件反应”节点输入引用的错误在重要信息之前被消除。在本地运行rdkit.Chem.AllChem.ReactionFromSmarts("[#6](-[#8])=[#8]>>[#6]1:[#7H]:[#7]:[#7]:[#7]:1")不会对我产生任何错误，这使我相信这是特定于KNIME节点功能的。

请注意，[#6](-[#8])=[#8]和[*:1][C:2]([OH])=O之间的差异相对较小：前者代表O-C=O子结构，后者代表~COOH组。在:num的方括号内，[C:1][C:3].[C:2][C:4]>>[C:1][C:3][C:4][C:2]是指可选的“原子图”数字，该数字允许对反应物和产物原子进行一对一映射。例如，[*:1]使您可以跟踪反应期间可能重要的碳。标记[#6](-[#8])=[#8]的意思是“任何原子”，在有机化学中等效于wavey line（并映射到＃1）。
我只能想到两种情况[*:1][C:2]([OH])=O和COO-可能有所不同：

• 您有甲烷酸作为替代品的潜在输入（前者将匹配，后者可能不匹配-我不记得在这种情况下如何处理隐式氢）
• 输入的质子过多/不足。 （COOH！= iif）

将这些反应SMARTS转换为RDKit反应对象并在输入分子对象上运行它们可能会产生许多取代的产物。注意：通常，在广泛的项目中，会有一些SMARTS模板需要一定程度的手动干预-指示连接点，指定明显的氢原子等。如果您需要任何帮助或有任何疑问，请随时添加评论和我会尽全力帮助您解决问题。